수명연장: 새로운 발견으로 mRNA를 보존해 암과 노화에 맞서다.
mRNA는 가장 귀중한 세포 정보인 단백질 생성을 위한 화학적 청사진을 핵에서 세포질까지 운반한다. 세포질에 있는 단백질 생성 기계에 메시지를 전달하면 더 이상 필요하지 않으며 엑소뉴클레아제에 의해 분해된다.
mRNA가 세포질에 얼마나 오래 머무르느냐에 따라 건강을 증진하거나 질병을 유발하는 단백질이 더 많이 생성되거나 적게 생성된다. mRNA 수치 조절은 RNA 기반 치료법이라는 새로운 분야에서 가장 유망한 전략 중 하나이다.
메신저를 보호하는 방법
피터 '트 하트를 중심으로 한 팀은 이제 mRNA가 분해되지 않도록 보호하여 mRNA의 수명을 연장하는 새로운 전략을 개발했다. 흥미롭게도 mRNA는 본질적으로 특별히 안정적이지 않으며 두 mRNA 끝을 보호하는 분자 캡이 없으면 조기에 분해된다.
mRNA는 소위 3' 말단에 평균 200개 뉴클레오티드 길이의 폴리아데닌 꼬리를 갖추고 있다. 하지만 이 보호막도 오래 지속되지 않는다. mRNA의 평균 반감기는 7시간에 불과하다. 데데닐화라는 과정에서 표적 mRNA는 RNA 결합 단백질에 의해 단백질 복합체 CCR4-NOT에 모집되고, CCR4-NOT는 아데닌을 하나씩 제거한다.
CCR4-NOT 복합체의 NOT9 서브유닛에 의한 데데닐화 조절. 출처: MPI MOPH
그리고 바로 여기서 과학자들의 새로운 전략이 등장한다. mRNA 결합 단백질의 구조를 기반으로, 그들은 표적 mRNA와 CCR4-NOT 복합체의 상호작용을 차단할 수 있는 대형 펩타이드를 개발했다. 그러나 대형 펩타이드는 약물로 사용되기 위해서는 세포 장벽을 극복(횡단)하는 데 문제가 있다.
표적에 결합된 펩타이드 억제제의 3D 구조를 밝혀냄으로써 화학자들은 펩타이드의 세포 투과성을 개선하는 수정을 할 수 있었다.
잠재적으로 건강을 증진하는 단백질의 안정성 증가
과학자들은 연구를 한 단계 더 발전시키고 세포 분석에서 전략의 잠재력을 입증할 수 있었다. 이 펩타이드로 세포를 처리하면 건강을 증진시킬 수 있는 두 가지 잠재적인 단백질인 종양 억제제와 핵 수용체의 폴리아데닌 꼬리가 안정화된다. 핵 수용체는 수치가 증가하면 다양한 노화 관련 질병을 치료하는 데 도움이 될 수 있다.
"유익한 mRNA를 데데닐화를 차단하여 안정화하는 개념은 아직 탐구되지 않았다. 거의 모든 mRNA가 이 과정을 거치기 때문에 이를 차단하면 다른 전략이 실패한 질병을 치료하는 새로운 방법을 제공하는 신약을 개발하는 데 사용할 수 있다."라고 피터는 말한다. 그의 그룹은 현재 데데닐화 기계의 다른 구성 요소에 대한 추가 억제제 개발을 진행하고 있다.
