단백질 설계를 위한 딥러닝 시스템

중국과학기술대학(USTC)의 류 치(LIU Qi)교수가 이끄는 연구원들은 하버드 의대의 마린카 지트닉 연구실과 협력하여 새로운 심층 생성 알고리즘인 PocketGen을 개발했다. 그래프 표현 학습과 단백질 언어 모델을 기반으로 하는 이 알고리즘은 소분자를 결합하기 위한 단백질 포켓 시퀀스와 공간 구조를 효율적으로 생성한다. 이 연구는 네이쳐 머신 인텔리전스에 게재되었다.

특히 효소와 바이오센서와 같은 소분자에 결합하는 단백질의 경우 기능적 단백질 설계는 약물 발견과 생물의학적 응용 분야에 매우 중요하다. 에너지 최적화와 템플릿 매칭을 기반으로 하는 기존 방법은 시간이 많이 걸리고 성공률이 낮다. 한편, 심층 학습 모델은 복잡한 분자-단백질 상호 작용을 모델링하고 시퀀스-구조 종속성을 포착하는 데 어려움을 겪는다. PocketGen은 이러한 문제를 해결하여 물리화학적 원리를 고수하는 고효율, 고정확도 솔루션을 제공한다.

(a)   PocketGen을 이용한 단백질 서열-구조 공동 설계; (b) 듀얼 레이어 그래프 트랜스포머 인코더; (c) 서열 예측 및 효율적인 미세 조정을 위한 사전 학습된 단백질 언어 모델. (USTC 이미지)

PocketGen은 이전 작업인 FAIR 및 PocketFlow를 기반으로 하며 두 가지 핵심 구성 요소로 구성된다. 첫 번째는 단백질의 계층 구조에서 영감을 받은 듀얼 레이어 그래프 트랜스포머 인코더이다. 이 모듈은 다양한 세분화된 상호 작용 정보를 학습하고 이에 따라 아미노산과 원자의 표현과 공간 좌표를 업데이트하도록 설계되었다.

두 번째 부분은 그림에서 볼 수 있듯이 사전 학습된 단백질 언어 모델로, PocketGen은 ESM2 모델을 효율적으로 미세 조정하여 아미노산 서열 예측을 지원한다. PocketGen은 특정 매개변수를 선택적으로 조정하여 교차 주의 메커니즘을 통해 서열 구조 일관성을 향상시킨다.

실험 결과에 따르면 PocketGen은 친화성, 구조적 타당성 및 계산 효율성 측면에서 기존 방법보다 상당히 우수한 성능을 보이며 속도가 10배 이상 향상되었다.

또한, 펜타닐 및 이부프로펜과 같은 소분자를 위한 단백질 포켓 디자인과 같은 검증 작업에서 노벨상 수상자 데이비드 베이커의 연구실에서 개발한 RFDiffusion 및 RFDiffusionAA를 포함한 최첨단 생성 모델과의 비교를 통해 PocketGen의 효과가 확인되었다.

또한 PocketGen에서 생성된 어텐션 행렬을 1차 원리 기반 힘장 시뮬레이션의 결과와 비교하여 딥 러닝 기반 PocketGen 모델이 우수한 해석 가능성을 보인다는 것을 보여주었다.

이 연구는 기능적 단백질 설계에서 딥 생성 모델의 적용을 발전시켜 추가적인 생물학적 실험을 위한 기반을 마련하고 단백질 설계 원리에 대한 귀중한 통찰력을 제공한다. 또한 AI가 약물 발견 및 생물 공학에서 중요한 과제를 해결할 수 있는 잠재력을 강조한다.