수명연장: mRNA 주사로 치명적인 임신 상태를 역전시킨다.

 

전산증은 전 세계적으로 매년 75,000명의 산모 사망과 500,000명의 태아 및 신생아 사망을 초래한다. 이 질환의 상표적 징후는 극심한 고혈압, 태반으로의 혈류 감소, 때로는 발작이다. 혈압을 낮추는 약물과 같은 기존 약물은 증상을 관리하지만 근본 원인은 관리하지 못한다.

펜실베이니아 대학의 연구 저자인 켈시 스윙글은 네이쳐에 "태반에 있는 근본 문제를 해결하는 치료법은 없다."라고 말했다.

 

쥐에 대한 이전 연구 덕분에 과학자들은 이미 전산증의 원인에 대한 아이디어를 얻었다. 태반은 구조와 성장의 유지에 필수적인 단백질을 생성하는 데 어려움을 겪는다. 혈관 내피 성장 인자(VEGF)라고 불리는 이 질환은 단백질의 활동을 억제하여 태반 건강을 지원하는 모체 혈관을 방해한다.

단백질을 회복하면 질환의 핵심을 치료할 수 있다. 문제는 그것을 전달하는 것이다.

 

연구팀은 태반을 직접 표적으로 삼는 지질-나노입자 시스템을 개발했다. 코로나 백신과 마찬가지로 이 지방 "거품"에는 세포에 누락된 단백질을 만들도록 지시하는 mRNA 분자가 들어 있다. 그러나 mRNA 백신에 사용된 표준 지질 나노입자와 비교했을 때, LNP 55라는 새로운 거품은 표적에 집중할 가능성이 150배 더 ​​높았다.

 

자간전증의 두 가지 생쥐 모델에서, 치료를 한 번만 투여하면 태반의 VEGF 수치가 증가하고 건강한 혈관의 성장이 촉진되며 증상이 예방되었다. 치료는 태아에 해를 끼치지 않았다. 오히려 태아의 성장을 도왔고, 신생아 생쥐 새끼는 건강한 체중에 더 가까워졌다.

이 새로운 접근 방식은 "혁신적인 방법"이라고 에모리 대학교의 라비 타다니와 시더스-시나이 의료 센터의 아난스 카루만치가 썼다. 이들은 연구에 참여하지 않았다.

 

놀라운 시작

이 팀은 원래 전산증 치료에 집중하지 않았다.

연구 저자인 마이클 미첼은 네이쳐에 "우리는 약물 전달 연구실이다."라고 말했다. 하지만 임산부로부터 코로나19 mRNA 백신이 태아에게 안전한지 묻는 이메일을 받기 시작하면서 관심이 생겼다.

 

간단히 요약하자면, 코로나 백신은 두 부분으로 구성되어 있다.

하나는 바이러스 표면에 부착된 스파이크 단백질을 인코딩하는 mRNA 가닥이다. 체내에 들어가면 세포의 기계가 mRNA를 처리하고 단백질을 만들어 면역 반응을 유발한다. 그래서 신체는 감염 후 실제 바이러스를 인식한다.

 

다른 부분은 mRNA 화물을 전달하는 지질 나노입자이다. 이 지방 거품은 여러 구성 요소가 있는 생물공학의 경이로움이다. 이 중 일부는 mRNA를 붙잡고 다른 일부는 전체 구조를 안정화한다. 약간의 콜레스테롤과 기타 변형 지질은 면역 공격 가능성을 낮춘다.

 

이전에 과학자들은 대부분의 지질 나노입자가 간으로 빠르게 이동하여 화물을 방출한다는 것을 발견했다. 하지만 타다니와 카루만치는 "간 이외의 신체 부위에 지질 나노입자를 전달할 수 있다면 디자이너 치료제를 관심 있는 장기나 조직에 특별히 타겟팅할 수 있기 때문에 바람직하다"고 적었다.

 

이 이메일에서 영감을 얻은 팀은 먼저 태반을 타겟팅하는 맞춤형 지질 나노입자를 설계했다. 그들은 각각 약간 다른 지질 레시피를 가진 약 100개의 전달 거품을 설계하여 임신한 쥐의 혈류에 주입하고 어디로 갔는지 추적했다.

 

LNP 55라는 후보가 특히 눈에 띄었다. 입자는 태아로 들어가지 않고 태반에 모였다. 타다니와 카루만치는 "태아는 전산증에서 '무고한 방관자'이기 때문에 이상적"이며 합병증을 유발하는 데 관여하지 않을 가능성이 높다고 적었다. 또한 태아에 대한 잠재적 부작용을 줄일 수도 있다.

 

표준 지질 나노입자와 비교했을 때, LNP 55는 간이 아닌 여러 태반 세포 유형으로 이동할 가능성이 150배 더 ​​높았다. 이 결과는 팀원들에게 다음과 같은 의문을 갖게 했다. LNP 55를 사용하여 임신 상태를 치료할 수 있을까?

 

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다음 단계는 전산증에 대처할 적절한 화물을 찾는 것이었다. 연구팀은 태반의 혈관을 강화할 수 있는 VEGF mRNA를 선택했다.

임신 중반의 전산증 생쥐 모델 두 마리에서 단일 주사로 고혈압이 거의 즉시 감소했고, 새끼를 낳을 때까지 혈압이 안정되었다. 이 치료는 또한 손상된 태반에서 분비되는 "독소"를 낮추었다.

 

"이것은 정말 흥미로운 결과이며, 아마도 우리가 혈관 구조[혈관 구조]를 재형성하여 실제로 지속적인 치료 효과를 보고 있다는 것을 시사한다."라고 스윙글은 말했다.

 

이 치료는 또한 발달 중인 새끼에게도 도움이 되었다. 전산증이 있는 엄마는 종종 체중이 덜 나가는 아기를 낳는다. 이는 부분적으로는 엄마의 건강이 악화됨에 따라 의사가 조산을 유도하기 때문이다. 그러나 건강에 해로운 태반도 이에 기여한다. 이 질환에 대한 표준 치료는 엄마의 증상을 관리할 수 있지만 출생 체중은 변화시키지 않는다. 미첼은 태아가 영양 부족과 산소 부족으로 거의 "쭈글쭈글해진" 것처럼 보인다고 말했다.

 

VEGF mRNA로 치료받은 엄마의 새끼는 훨씬 더 크고 건강했으며, 자간전증 없이 태어난 정상적인 쥐와 거의 똑같아 보였다.

 

앞으로의 긴 여정

유망하기는 하지만, 이 치료법이 임산부에게 도움이 되기까지는 몇 가지 걸림돌이 있다.

우리의 태반은 특히 세포 구성 면에서 쥐의 태반과 크게 다르다. 연구팀은 놀랍게도 태반이 인간과 더 비슷한 기니피그를 향후 시험 대상으로 고려하고 있다. VEGF를 더 많이 투여하면 혈관이 더 새는 것과 같은 부작용이 발생할 수도 있지만, 이 연구에서는 문제가 발견되지 않았다.

 

투여 일정도 또 다른 문제이다. 쥐는 약 20일 동안 임신하는데, 이는 인간의 40주에 비하면 짧은 시간이다. 쥐에게는 단일 투여가 효과가 있었지만, 그 효과는 임신 기간이 길어질수록 지속되지 않을 수 있다.

 

타이밍도 문제이다. 인간의 경우, 자간전증은 태반이 막 형성되기 시작할 때 일찍 시작된다. 임신 중반이 아닌 일찍 치료를 시작하면 다른 결과가 나올 수 있다.

 

그럼에도 불구하고 이 연구는 환영할 만한 일이다. 임신 합병증에 대한 연구는 암, 심장 질환, 대사 장애, 심지어 일부 희귀 질환보다 뒤떨어져 있다. 자금이 제한적이라는 점을 제외하면, 임신을 위한 약물을 개발하는 것은 산모와 태아를 예상치 못한 잠재적으로 치명적인 부작용으로부터 보호하기 위한 엄격한 규정 때문에 훨씬 더 어렵다.

 

이 새로운 연구는 "임신 중 가장 흔하고 파괴적인 의학적 합병증 중 하나이며 절실히 개입이 필요한 전산증에 대처할 수 있는 유망한 기회를 제공한다."라고 타다니와 카루만치는 썼다.

이미지 출처: Isaac Quesada on Unsplash